在良性肿瘤天然免疫力治愈行业领域，腮腺神经细胞更改密码基因遗传3（LAG3）做继PD-1、CTLA-4后的第二大天然免疫力检测点，其模块管控机能暂时悬而未决。过去调查限制于欠缺随便预警读数和配体模块的争论，没有具体分析LAG3该如何顺利通过配体综合重置能够抑制性模块。

2025年3月18日上海科技大学王皞鹏课题组在Cell杂质（IF 45.5）上发表了题为“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”的研究文章，使用泛素化遮盖组学与玄之又玄度脂肪酸质组学的的深度聚合，最先制图了LAG3激话的gif动态遮盖图谱，揭示了其从“膜束缚”到“信号释放”的构象开关机制。这一突破不仅为免疫检查点研究提供了技术范式，更彰显了多组学联动的强大解析能力。

配体搭配打断LAG3泛素化

为破解LAG3激活的分子开关，研究团队采用高迅敏度泛素化修饰语组学工艺，在T细胞-抗原呈递细胞（APC）共培养体系中捕捉关键修饰事件。通过免疫沉淀质谱（IP-MS）对LAG3胞内区深度覆盖，首次发现K498位点在配体激活后5分钟内发生快速泛素化（图1C）。突变实验证实，K498是唯一泛素化位点，且该修饰依赖配体结合（图1D-E）。值得注意的是，修饰组学定量分析显示，仅4%-7%的LAG3分子被修饰，揭示了“局部激活、全局调控”的时空特异性特征。研究还发现泛素化仅发生于膜结合型FGL1，可溶性FGL1因无法稳定锚定于APC膜表面而失效，揭示了配体功能的物理定位依赖性。

图1 配体融入诱导型LAG3的高速泛素化

（摘自：Jiang, et al., Cell, 2025）

非生物降解性泛素化启用LAG3功能模块

传统观点认为受体泛素化多介导降解，但本研究通过对比野生型与泛素化缺陷型（LAG3KR）小鼠T细胞，发现泛素化不改变LAG3稳定性（图2A-C）。质谱鉴定显示其泛素链以K63连接为主（图2D-F），表明非降解性修饰特征。功能实验进一步证明，LAG3KR突变体丧失抑制IL-2分泌的能力（图2I），而强制暴露FSALE基序可恢复功能，具体分析了泛素化凭借室内空间位阻摧毁膜综合、发挥阻止数字信号的碳原子方式。

图2 泛素化以不根据蛋白酶水解反应的方式方法调控LAG3效果

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

CBL宗族E3接酶的三重改善

利用TurboID领近图标淀粉酶质组学技術（图3A），研究者筛选出c-Cbl和Cbl-b为LAG3泛素化的核心E3连接酶（图3B）。双敲除Jurkat细胞中，LAG3泛素化完全消失（图3D），抑制功能随之丧失（图3I）。尽管CBL介导的泛素化仅占其对T细胞抑制功能的10%，但其在肿瘤微环境中的特异性贡献仍为靶向治疗提供了新方向。

图3 Cbl-b和c-Cbl介导LAG3泛素化和能够抑制特点

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

各种动物三维模型与临床护理应用價值

在MC38和B16黑色素瘤模型中，LAG3KR小鼠的肿瘤生长显著受限，PD-1联合治疗完全缓解率提升至50%。临床单细胞数据分析显示，LAG3/CBL共把你想表达出来高的朋友T人体细胞衰弱符号TOX偏态调涨（图4K），基于此开发的免疫组化检测方案使患者缓解率提升51.7倍（图4N），彰显蛋白质组学在转化医学中的潜力。

图4 LAG3泛素化成为肿瘤免役治疗方法中的隐藏微生物logo物

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

总结

本科研用泛素化表达组学重置动态展示卫星信号触点开关、蛋清质组学解析视频E3接入酶无线网络，体系呈现了LAG3更改密码的氧分子结构思想。这样技巧成果不光为天然免疫检测系统观察点逻辑科研展示了多个学融合的技巧范本，更是靶向中成药泛素化径路的中成药规划设计及人分类攻略决定了氧分子结构知识基础。十年后的中国，专门针对泛素化径路的中成药挑选或更新改造型抗体阳性规划设计，有机会突破自我主要天然免疫检测系统观察点方法的积极响应关键问题，为精准定位恶性肿瘤天然免疫检测系统方法获取新电能。

拜谱工作小结

拜谱生物，作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务。在修饰组学方面，拜谱生物拥有完备且成熟的产品体系，可提供磷碱化、泛素化等经典修饰组学产品，还有半胱氨酸氧化物还原系统编呈现（棕榈酰化、亚硝基化等）、乳硝化作用等特色修饰产品，近期又开发了衣康酸性反应、血清素化装饰等新修饰组学产品，持续引领修饰组学发展。欢迎咨询！

参考价值文章：

Jiang Y, Dai A, Huang YW, Li H, Cui J, Yang HC, Si L, Jiao T, Ren ZX, Zhang ZW, Mou S, Zhu HR, Guo WH, Huang Q, Li YL, Xue MM, Jiang JW, Wang F, Li L, Zhong QY, Wang K, Liu BC, Wang JJ, Fan GF, Guo J, Chen L, Workman CJ., Shen ZR, Kong Y, Vignali DA, Xu CQ, Wang HP. Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs. Cell. 2025. doi: 10.1016/j.cell.2025.02.014