去势忍受性靠前腺癌（CRPC）是靠前腺癌发展的终末第一阶段，其主要的驱使因素分析为雄雄激素肾上腺素受体（AR）数据信号灯环路再启用。AR数据信号灯缓和剂（如恩杂鲁胺）虽能短时间缓和CRPC发展，但抗药率高，不复为监床根治的基本点瓶颈。

2025年10月23日，东南上大学考研/山大齐鲁/上海上大学考研合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

探讨但是

01.两组学了解重置ZDHHC2为重要分子

球蛋白组、脂质组、棕榈酰化装饰组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2有益于CRPC細胞在恩杂鲁胺制疗后的能活

02.ZDHHC2的转录干预

在ChIP-Atlas得知FOXA1、AR等或许调空ZDHHC2，ChIP-seq现示FOXA1在ZDHHC2开始子的占有率相关性增大，而AR无区别（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均相关性调低ZDHHC2的mRNA及淀粉酶总体平行（图2E-H），过表述FOXA1则调整ZDHHC2（图2I）；CXXC5需切合TET2才会调空ZDHHC2，且TET2效应不忽略其酶活（图2K-L）；且得知FOXA1/CXXC5/TET2复合材料物在增强学习ZDHHC2开始子区H3K27ac总体平行，转录调整ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺抗药性的CRPC细胞核中，ZDHHC2表观遗传的转录品质上浮

03.ZDHHC2根据治理和改善铁去世推动抗药性

ZDHHC2敲低的C4-2人体細胞蛋白质组表示，铁阵亡最为至关重要的驱动器指数ACSL4明显上浮（图3C），脂质组表示脂质消化吸收失衡（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1除理（ZDHHC2可抑药药品）可明显增强CRPC人体細胞的脂质过阳极氧化层次、MDA含量的、脂质ROS，可以减少人体細胞保持（图3H-J）；ZDHHC2过表述可减少上面铁阵亡客观因素，保持线粒身形态（图3K-L）；铁阵亡可抑药药品（Lip-1）可暗削恩杂鲁胺对敏感度CDX对模型的抑瘤成效，证明信铁阵亡是恩杂鲁胺治疗效果的最为至关重要的介导客观因素。

图3 ZDHHC2经过调控脂质过腐蚀物绘制和铁突然死亡，加速恩杂鲁胺耐药肺结核性

04.ZDHHC2可以通过USP19加快ACSL4泛素-蛋白酶酶体吸附

ZDHHC2仅的决定ACSL4血清关卡（不的决定mRNA），泛素-血清酶体缓和剂（MG132）可逆性转ACSL4化学化学降解，而自噬缓和剂（Baf-A1）出错，事实证明其控制依赖于泛素化化学化学降解（图4A-C）；棕榈酰化血清组需求到4个泛素涉及到的内容血清，仅敲低USP19可消减ACSL4血清关卡（不的决定mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4立即互不做用（GSTpull-down/PLA核验），能够 缓和ACSL4的K48位泛素化延伸其半衰期（图4H-I、4O-Q）；靠前腺癌组织机构集成ic表明ACSL4与USP19血清关卡正涉及到的内容，与ZDHHC2负涉及到的内容（图4B-G）。

图4 ZDHHC2借助USP19提高ACSL4的泛素-核蛋白酶体光降解

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19简单综合，综合部分为ZDHHC2的pc端（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT实验设计设计关系证明格式USP19出现内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR选择显示信息，仅ZDHHC2敲除可不错大大减少USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过把你想表达出来可增加其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化淀粉酶组及转变实验设计设计关系证明格式，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S转变体棕榈酰化水平面不错大大减少（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化暗改其与ACSL4的配合

ZDHHC2过展示可避免USP19与ACSL4的主动的功效，TTZ1处里或ZDHHC2敲除则强化该的功效（图6A-C）；USP19C152S变动体与ACSL4相结合更强，可相关系数强化铁自杀、改善恩杂鲁胺的敏各样（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低可逆性转ZDHHC2敲低介导的铁自杀重置，证件ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的炎症因子朋友（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会改版其与ACSL4的完美功效，行而能够克制铁身故来促使耐药力性

07.ZDHHC2促使剂TTZ1的效果与安全防护性

ZDHHC2敲除后，TTZ1已经不再危害ACSL4层次、铁去世指标值及恩杂鲁胺灵敏性（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1灵敏/抗药生殖细胞及恩杂鲁胺抗药PDX模板中，TTZ1可有效恢复正常ACSL4层次、促活铁去世、对抗抗药（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺联办动用不危害小鼠体脂率、肾脏工作（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺办理后增强CRPC血细胞的存活期

论文个人总结

本理论科学研究采取去势抗御性前茅腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药话题，依据两组学剖析出现 棕榈酰转意酶ZDHHC2是重中之重带动因素，产生恩杂鲁胺抗药；理论科学研究激发团队激发的ZDHHC2炎症因子朋友减缓剂TTZ1可在CRPC癌细胞系和病人因素异种移殖（PDX）整治中瓦解恩杂鲁胺抗药，查证ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是摆脱CRPC抗药的能够用药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中错误过传达，并抑制作用铁死掉缘由图

拜谱工作小结

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱动物可出具好产品的最齐全面、水平体系中最较为成熟的半胱氨酸修饰语类别的好产品的，并且棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺硝化作用、氧化的还原故宫场景、解离巯基，积聚了充裕的項目生产经验，促动一类别的小文章展现。看作脂质分解探测区域的发展壮大者，拜谱动物整合了建立完善的脂质分解彻底解决设计方案其中包含:MLT4500医学界mtk量靶点药物脂质组、PLT5500绿色植物mtk量靶点药物脂质组、靶点药物脂质组（2500+）、短链多余脂肪多酸、解离多余脂肪多酸靶点药物分解组并且非靶点药物脂质组、欢迎大家网络咨询，合作的共研!

决定性文章

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（参考资料论文有误，变更为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）