心肌纤维板素化是比较多肾脏病毒欠佳愈后的关键所在条件，现今存在同时对於成纤维板素内部的特性诊治。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，实际上折射出了心肌纤维材料化的讴歌rlx发病原因新机制，还发现了半个款已将建药剂的新拜谱生物，为此大问题带去了推动性防止方式。

深入分析可是

01、关键靶点

SNO-PKM2在心肌化学纤维化中特女性朋友增大

研究通过S-亚硝基化体现蛋清质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高表现于CFs、心肌组织中未检侧到，称得上管理处设计女朋友。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，确认NO是掩盖渠道。一项发展第一时间确立SNO-PKM2是心肌食物纤维化的特女性朋友掩盖核蛋白，为机制化探索设定目标靶点。

图1 SNO-PKM2在心肌玻纤化过程中中偏高

02、绘制位点

Cys49和Cys326是至关重要功用位点

用液质色谱-串接质谱研究，招商精准认定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO呈现至关重要位点。性能核实彰显，温柔内源性PKM2后，用表达出来出Cys49/326S双甲基化体（MUT）可是传导AngII诱惑的SNO-PKM2增加，并仰制CFs系统激活标识物α-SMA表达出来出，且不印象基线环境下PKM2的四聚化和酶抗逆性。

图2 PKM2的S-亚硝基化产生在Cys49/326位点

03功效滞后效应

SNO-PKM2治理和改善PKM2化学活化动力CFs更改密码

构成进行分析信息显示Cys49和Cys326处于PKM2促使构成域，修饰语后直接的拉低PKM2酶抗逆性，受损其高抗逆性四聚体构成（双突变率体可回复）。实用功效上，SNO-PKM2凭借阻止PKM2，发生糖酵解受到限制、磷酸戊糖经过解锁的排泄重和程序编写，同时造成 线粒体耗氧率拉低、ROS增加、膜电极电位误删，结果是深入推进CFs分裂繁殖及向肌成纤维材料上皮细胞两极分化。心衰我们心肌组织性中PK酶抗逆性差异性少于供体，验正了这个实用功效改善。

图3 SNO-PKM2促使左心成玻璃氯纶上皮細胞向肌成玻璃氯纶上皮細胞差异性

04、大分子新机制

GSN依赖性方式win7驱动线粒体过度紧张分裂主义

顺利确认免疫细胞共沉淀出的相组合质谱研究分析，需求出与PKM2之间效果的凝溶胶血清（GSN）为内在中游分子式。调查确认，AngII热血后，PKM2与GSN相组合减低，GSN与推力相关联血清1（DRP1）相组合激发。规则上，SNO-PKM2顺利确认降PKM2四聚化，发出GSN，力促DRP1-S616位点磷碱化及线粒体转运公司，引致线粒体过头瓦解，不可能成功激活CFs。敲低GSN或抑制作用CaMKII可抑制该的时候，终结人造纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶血清依赖感性原则介导DRP1的线粒体转位

5、人体内确认

PKM2敲除变重人造纤维化，变动体可营救

共建CFs特男人PKM2标准性敲除（cKO）小鼠，TAC内窥镜手光纤溶脂后知道：cKO小鼠心脏，十分重要缩小/舒张功效加剧（EF、FS较低，E/E’上升），心肌肥大、胶原沉淀积累不错扩大，灵魂存在CFs中PKM2欠缺加深玻璃纤维化。向cKO小鼠转染SNO反抗型PKM2双基因变异体后，综上所述疾病表型均不错可逆，而转染野生穿山甲型PKM2暂无功效，时心肌组织性中SNO-PKM2标准、线粒体瓦解的程度完全恢复合适。

图5 SNO-PKM2可诱发TAC小鼠发生了肝脏肥大和肝脏合成纤维化

06、治療有潜力

mitapivat分子量依懒性控制纤维材料化

身体外实验报告英文显示信息，mitapivat用量依耐性增高PKM2化学活化，影响仟维化圆形标志物体现；身体内实验报告英文中，TAC小鼠享有mitapivat（10/50mg/kg，每日任务十几次）后，心脏，十分重要效果、心肌肥大及仟维化均差异性改变（P<0.0001），高用量能让EF、FS亲近一般标准。不但，mitapivat相辅相成怎样预防（TAC后请马上给药）和开展（TAC后2周给药）用，且无很深肝肺肾副用。

图6 mitapivat异常处理减弱了TAC成脂的心肌仟维化和精力衰弱

小文章总结

本科学探析首度表明“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体裂变-心肌棉玻纤板化”的完好共识机制：PKM2的Cys49和Cys326位点亚反硝化意义装饰，在控制其抗逆性与四聚化、影响GSN上下级意义，安装驱动DRP1介导的线粒体无限裂变，从而重置开通CFs。PKM2重置开通剂（还是比较是mitapivat）可阻隔本病理信号通路，有用解决棉玻纤板化。mitapivat已获准临床药学检验拜谱生物，安全保障性确立，力争便捷实施至心肌棉玻纤板化临床药学检验科学探析，为该不足靶向药物治愈的患病带来了新攻略 。

拜谱个人总结

该研发最先呈现SNO-PKM2（Cys49/326位点）按照GSN-DRP1环路推动线粒体无限分化，终究缴活心肌成合成化学人造纤维体细胞诱发心肌合成化学人造纤维化；FDA新批药物调理mitapivat可按照缴活PKM2阻隔该环路，为心肌合成化学人造纤维化打造新调理措施。

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借鉴文献资料

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.